無菌制造-無塵車間的空氣標準
時間：2021-06-11
菌制造業中的良好操作規范指導在年時做了修訂，以調和來自各種各樣潔凈室標準的不同，建立一個統一的潔凈室標準
標準介紹如下：
良好操作規范的中的附件為無菌醫藥產品的應用原則和指南提供了指導。它包括為潔凈室的環境清潔程度標準給出建議。該指導根據國際標準進行評審，并根據利益平衡修訂，但也特別考慮到了無菌醫藥產品生產的獨特性。
總的來說，驗證一個潔凈室的方法需要遵守的導則和形式；這個歐盟委員會的附件包括應用于無菌醫藥產品的修訂標準。為了支持這項工作，定義了一份潔凈室認證數據與粗略轉換對應表。
為明確起見，一系列注意點被附在表中。然而不幸的是，首先，
注意事項
就產生了一些歧義。
這一歧義在年的時候做了修訂，發布在中，明確的列出了需要執行的三個階段：
驗證：每個潔凈室和空氣潔 凈設備都應該首先分類。
監控：潔凈室應該處于監控狀態，需要確認與產品質量相關的生產條件是否一直維持在應有水平。
數據分析：在監控中產生的數據，必須根據對最終產品質量可能產生的風險進行分析。
驗證要進行必要的認證，如何理解，怎樣依照標準來認證潔凈室，按照規定的采樣點數、采樣位置，以及每個采樣點的樣本量來驗證潔凈室，都是非常重要的。潔凈室數據的統計分析規則也都必須遵循標準。然而，與其使用中指定的表格進行分類，技術員應該使用這種表格，它印在修訂的指導性文件中。
其他的期望值同樣也由定義，例如，級潔凈程度的樣本量是指，每個樣本位置取，由于采樣管中有的高沉淀粒子，應該使用最小長度的采樣管。理想情況下，是不需要使用任何采樣管的。同時，潔凈室的重新認證也應該遵守所給出的指導，即，每年一次的級或是更高，每六個月一次的級或更高；如果安裝了監控系統，在級的擴展區域可以作適當的讓步。認證的恰當時間應該是中度負載或模擬全額負載運行時進行。
每立方米的最大粒子數等于或大于列表中的數值。
監控在潔凈室或空氣潔凈設備認證完畢以后，潔凈室必須加以監控，相對風險而言，證明無菌制造環境能夠被保持并且一直在保持。
級區域對于最終產品來說，是潛在風險最大的環境，包括設備在內，在整個生產周期中都應該監控起來。監控頻率應該確保任何干擾措施、短期事件、或是常規條件惡化都能被測量出來，并且在超出警報
動作限制的時候能夠觸發警報。所有的這些事件都必須排除由于進行連續采樣而在這些區域采用多聯取樣影響。如果經過充分驗證，采用的多聯取樣適合相關制造類型，那么在采用多支管的情況下，可以做出一些讓步。
等級區域遵守的規則和等級區域的規則一樣。但是，采樣頻率可以降低。等級靠單向氣流維持，因此，除了災難，突發事件應該局部化并且持續時間非常短。然而，等級是紊亂的混合氣流，是操作員所處的普通環境。這個區域中，粒子持續低水平活躍是正常的；只有在該區域的常規控制超出容忍范圍時，系統才會響應，發出警報。因此，突發性污染對產品質量產生重大影響的可能性很小。
年的
，由于措詞使用的問題，監控等級區域和等級區域的采用要求出現了混淆。符合的計算要求，但卻并不基于風險監控值。不過，修訂后的指導有了明顯的改善：
使用自動化系統得到的監控樣本大小通常是系統使用的取樣率的函數。樣本量沒有必要和潔凈室或潔凈空氣設備的正式分類一樣。
因此，使用粒子計數器的系統就可以理想地持續采樣，從啟動到整個罐裝階段并略微延長，每分鐘采樣一次，將數據標準化為多少粒，并在標準化的數值上設置適當的報警和告警閾值。監控的關鍵在于能夠對事件做出及時響應，顯示出該區域不再處于環境控制中。
數據分析
潔凈室中非可存活粒子和可存活微生物粒子之間存在著一定的聯系
潔凈室及其他受控環境的微生物評估，也有研究指出潔凈室中自由懸浮的可存活微粒的大小。當將這兩個獨立的研究結合在一起，如果工作人員能夠控制潔凈室中的大粒子，就可以控制潔凈室中生物污染風險。照常來說，由于統計的數值非常小（
粒子），這很難得出結論。但是，當分析潔凈室內部的環境數據時，大小的粒子就顯得特別重要。
偶爾產生高計數的原因可能是由于電子粒子計數器的干擾，盡管一些粒子計數器具有一些元件，能夠減少這樣的干擾影響，并降低潔凈室中隨機粒子的影響。鑒于一個事實，即，在統計分析中，隨機事件不能用小數值來解釋，并且與一般的生產活動沒有什么相關性，當做潔凈室性能的長期分析時，這些是可以放在最后階段來分析的。比較關鍵的是，連續或是規律的低級別粒子計數，這些可能會給出一定的線索，指向需要調查的可能存在的污染。
連續：如果在潔凈室中持續出現等級為的粒子，應該采取一些調查工作，因為大的粒子不能穿透過濾器。因此，污染可能發生環境內部的某個點上。
頻繁：當頻繁產生大的粒子而非隨機時，應該確定這些粒子的來源，可能在哪里存在，并做出調整。粒子的影響與最終產品的測試相聯系，定義出什么等級的粒子是有害的。
隨機：當粒子幾乎不可能或根本沒有產生的可能時，應該確定頻率，例如，在任意分鐘內或是類似的情況下，不多于個粒子。另外，應該與最終產品測試相關聯，確認常規監控的數據。
報警和警報設置點的定義，在目前的導則中同樣有分析：
對于粒子和微生物的監控結果，應該設置適當的報警和動作閾值。如果超出了這些閾值，就需要指明糾正措施。
適當的報警閾值，是根據與產品質量相關的、需要保持的控制環境來確定的。因此，單獨采用驗證數據得出來的閾值并不一定就是穩妥的。更恰當的說，閾值可以更好地反映出每個特殊設備、罐裝線或是類似設施設的生產環境。
這個指南是為使用現場粒子計數器的等級和緊鄰等級區域中的連續粒子監控所服務的。這是因為，最終產品的污染風險是很高的，并且與最大的風險因素操作員，是緊密相連的。不僅僅是操作員構成了產品的最大風險，同樣的隨機產生的粒子也是最大的風險。這些不全是惰性粒子；有一些是可存活的，這就對最終產品構成了更大的風險。由于我們不能控制風險，我們就必須測量它。如果它在可以接受的閾值之外，系統則必須給用戶發出警報。設備監控系統如何為用戶實現快速報警，取決于風險等級區域推薦系統設置。
風險分析可以看作是如何使罐裝操作具有復原力，在有潛在污染事件的同時，仍然能夠保護產品。如果系統十分穩健（絕緣、限制進入屏蔽系統），那么，出現事件會有一個相對較低的污染風險。如果安瓿線具有幕簾保護，那么微小的偏差就可能帶來很大的影響。沒有一個適合所有應用的答案，因為，所有的風險都是一個變數。一些考慮因素，諸如應該穿什么、因該提供什么樣的內衣、每小時的空氣變換、房間中的員工數目等等，都是至關重要的。
凍干產品
對于無菌罐裝需要進行冷凍干燥的產品，從塞子的插入點到冰凍干燥機都應該維持
等級環境。如果這是在一個移動推車中實現的，那么這個移動的環境也必須維持
等級環境。當塞子沒有完全插入，小瓶就被認為是打開的，任何無菌瓶子的打開環境必須維持在一個可控制的環境下。
一旦冷凍干燥完成后，塞子塞入瓶中或是用機械壓力保證封閉，塞子要通過一定的驗證方案保證完全密封，小瓶應該保持處于等級的空氣中，直到蓋帽蓋在適當的位置并緊固。重新回顧驗證過程中的表格：
等級環境是一個級的環境。因此，從粒子觀點來看，壓接處理過程中提供的空氣質量應當是級品質。如果蓋帽行為在無菌處理中執行，那么必須是等級環境。
等級區域推薦監控
警報系統設置
第一步：將設備監控系統的所有值設為
第二步：設置報警通道（警告報警）
第三步：設置級報警（警告）反應頻率為事件。因此，兩個連續事件將觸發一個警告橙色燈。
第四步：設置級報警（報警）反應頻率事件。因此三個連續事件觸發一個報警 紅燈。
第五步：設置報警通道（警告）
第六步：設置級報警（警告）反應頻率事件。因此兩個連續事件觸發一個警告 橙色燈。
第七步：設置級報警（報警）反應頻率事件。因此三個連續事件觸發一個報警紅燈。
這個基本原理要求技術員迅速對
事件做出響應，但是對于擾動不報警
在面臨非常小的威脅的時候，非常短暫的事件可能會超出報警閾值。這也允許技術員將
報警當作一個基于事件而不是基于粒子數的方法看待。
給出了一個實證，即，水平上升，相應的的改變就將會發生。因此，如果它對于環境是重要的，那么技術員會知道，因為這同樣也會觸發通道。如果它對微生物是重要的，那么將會觸發通道。
使用這個方法三到六個月以后，技術員應該回顧最終產品的質量記錄、可存活粒子采樣記錄、報警事件數量，并應用指導方針，讓系統對這些發現進行處理。
應該指出的是，值是僅僅利用一個便攜式粒子計數器來達到驗證目的的。這種計數器是為常規測試而特別設計的。
